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6，PDL1抑制剂白玫瑰与红玫瑰
?图源：Pixabay.com
撰文 | 叶译楚
责编 | 李娟
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张爱玲在《红玫瑰与白玫瑰》里，淋漓尽致地描写了一个男人在面对两个美人时的难以抉择，文中描写，在振保的心里，“娶了红玫瑰，久而久之，红的变了墙上的一抹蚊子血，白的还是‘床前明月光’；娶了白玫瑰，白的便是衣服上的一粒饭粘子，红的却是心口上的一颗朱砂痣” 。如今，伴随着不同类型的PD-1抑制剂的出现，肺癌医生和患者可能会很难决定改选哪个药更好？
什么是PD-1抑制剂？
PD-1的全名为程序性死亡受体-1，分布在T淋巴细胞表面。PD-L1是PD-1的配体（我们可以把它理解为PD-1的“伴侣”，它经常分布于肿瘤细胞表明。一旦PD-1与PD-L1相结合，PD-1就会被激活，激活后的PD-1会对淋巴细胞的免疫功能起到抑制作用，使得肿瘤细胞成功逃脱人体免疫的追杀（图）。
?图PD-1和PD-L1示意图
而PD-1抑制剂，顾名思义，就是能够“抢先”与PD-1结合，阻止PD-L1与PD-1的“亲密结合”，使得PD-1无法被激活。这一用药策略类似于“离间计”，因此，我们将PD-1抑制剂拟人化，将目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）和我国国家食品与药品监督管理总局（CFDA）批准的2个PD-1抑制剂分别称为Ms.K（商品名Keytruda，通用名Pembrolizumab，由默沙东公司生产）和Ms.O（商品名Opdivo，通用名Nivolumab，由百时美施贵宝公司生产）[1-3] 。下面，我们一起来看看Keytruda与Opdivo的战绩。
Keytruda与Opdivo，KO战绩
Keytruda：一线二线治疗皆可用
Keytruda首次成功走进肺癌治疗是在2015年，由于Keynote001研究和Keynote010研究的成功，获得FDA批准用于PD-L1阳性、没有EGFR和ALK突变、在其他治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌（NSCLC，超过90%的肺癌都是NSCLC），成为了第一个获批用于治疗NSCLC的PD-1抑制剂[2] 。在2016年，Keytruda再次获批单药一线治疗PD-L1>50%的晚期NSCLC 。随后，在一线治疗的“征途”中，Keytruda越战越勇，不止单打独斗，还在试验中证实可以联合卡铂和培美曲塞，一线治疗转移性非鳞状NSCLC 。这一治疗方案也同样获得了FDA的批准[2] 。
下面，我们逐一解释一下批准中的几个知识点。
Keytruda最先获得的批准是用于二线治疗，二线治疗指的是在一线治疗失败后所采取的治疗。在免疫治疗出现之前，对于没有EGFR、ALK突变的晚期NSCLC患者，传统的一线治疗是含铂双药化疗。在过去，一旦一线治疗失败，患者的生存率会显著降低。但随着Keytruda的出现，这类患者的PFS（progression free survival，无进展生存）达到6.9个月[4] 。这是非常了不起的一个突破。在临床试验中，PFS能反映出治疗的即时效果，帮助研究者了解患者症状的改善。同时，PFS代表了癌症没有恶化的生存时间，即高质量的生存时间。在化疗时代，对于一线治疗失败的晚期肺癌患者，即便只能延长2个月的PFS，同时还承受着化疗的毒性反应，医生们也会为此欢呼不已。而对于同样的患者，Keytruda毒性反应更轻，却收获了更好的疗效，也因此取代化疗称为新的标准治疗。
随后，Keytruda的应用从二线治疗前移至一线。一线治疗指的是诊断后对肺癌患者进行初始治疗，这是与肺癌的第一场战役，对胜负有着决定性的影响。也正因如此，在肺癌治疗中，一线治疗是各类药物的“必争之地”，能取得一线治疗地位的药物，意味着其疗效和安全性明显优于其他药物。将一个药物从二线移到一线，一方面不仅需要它显著更好的疗效，还需要为后续治疗做好准备，以防“寅吃卯粮” 。如果一线治疗无效或发生耐药后，后续没有有效的二线治疗，会很麻烦。