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此外，PD-1抑制剂的严重不良反应（3～4级）发生率很低，然而一旦发生，可能危及到生命。在过去的研究中，Opdivo联合Ipilimumab（CTLA-4抑制剂，也是免疫治疗药物）出现过因急性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合症、致命性心肌炎死亡的病例。此外，还有研究报道出现严重的表皮坏死样松解反应（全身像被烫伤一样，表皮大片脱落），患者虽然未死亡，但非常痛苦。极少数患者还会在用药后出现静坐不能（坐立不安，心境恶劣）。而Keytruda治疗也出现过严重的神经系统不良反应（脑炎、脱髓鞘性多发性神经根神经病）及心肌炎并因此死亡[12-17] 。遗憾的是，目前很难预知PD-1抑制剂不良反应，只能通过系统监测，希望能及时发现，积极干预，避免毒性事件的发生和加重。
PD-1抑制剂也会发生耐药，主要分为原发性耐药和继发性耐药。耐药发生的原因包括新的免疫逃逸通路TIM-3的出现以及一些重要基因（JAK2和β2MG等）发生突变[18-20] 。在耐药这一点上，肿瘤真是“道高一尺，魔高一丈” 。
使用PD-1抑制剂时需要注意什么？
根据药品说明书，在开始使用PD-1抑制剂前应避免使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂，以防干扰到药物活性。
此外，在肺癌患者中观察到，PD-1抑制剂使用前2个月或使用期间，如果应用了抗生素（酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类），疗效会下降近一半[21] 。因此，对于使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，应该谨慎使用抗生素。
考虑到PD-1抑制剂的疗效依赖人体正常的免疫系统，而中药是多种物质的混合物，很可能会对机体的免疫系统产生影响，并影响疗效。因此，治疗期间不建议吃中药。
除了PD-1抑制剂，还有其他一样好的免疫治疗新药吗？
目前已获得美国FDA批准可用于肺癌治疗的免疫治疗药物，除了上述的Opdivo和Keytruda，还包括另外两个PD-L1抑制剂和1个CTLA-4抑制剂。
PD-L1抑制剂包括：①Atezolizumab（商品名Tecentriq，俗称T药），由罗氏公司生产，获批用于NSCLC二线治疗；②Durvalumab（商品名Imfinzi，俗称I药），由阿斯利康公司生产，获批用于NSCLC二线治疗。从获批的研究数据看，PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂的疗效类似，但不良反应更轻一些[22-23] 。
CTLA-4抑制剂全称为细胞毒T淋巴细胞抗原4抑制剂，CTLA-4与PD-1一样，能够抑制免疫系统，而通过CTLA-4抑制剂，能加强人体免疫对肿瘤细胞的杀伤作用。目前已获批的CTLA-4抑制剂是与Opdivo同公司的Yervoy（通用名：Ipilimumab）。Opdivo与Yervoy联合治疗被证实，对于高TMB（>10个突变/兆基）的NSCLC患者一线治疗的无进展生存期可达7.2个月，为临床增加了新的有效治疗选择。而在小细胞肺癌的治疗中，Nivolumab与Ipilimumab联合获得了美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Net work, NCCN）指南推荐，用于复发小细胞肺癌二线治疗。
作者简介：
叶译楚，医学硕士、哲学硕士。医学采访人员、编辑，临床医生，英国认证营养师。
参考文献：
1. NIH. OPDIVO-nivolumab injection ; [accessed 2018 Jul 26]; Available from: 网页链接.
2. NIH.KEYTRUDA-pembrolizumab injection, powder, lyophilized,for solution ; [accessed 2018 Jul 26]; Available from: 网页链接.
3. CFDA. PD—1抗体药物获批上市；[accessed 2018 Jul 26]; Available from: 网页链接
4. Borghaei H，Paz ? Ares L，Horn L，et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced nonsquamous non?small?cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2015，373（17）：1627-1639
5. Reck M, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD L1 positive non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375:1823-1833.
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