2011年,施贵宝的Yervoy(抗CTLA-4单抗ipilimumab)获批,成为第一款获批的免疫检查点抑制剂药品 。“如果BMS的这一试验失败的话,肿瘤免疫治疗可能还会在黑暗中摸索更长的时间 。CTLA-4抗体研发使我们学习和摸索出一些免疫治疗的独特临床研发经验教训 。”宋文儒说到 。
宋文儒对抗PD疗法和抗CTLA-4疗法两种治疗思路做了个有趣的对比 。T细胞相当于士兵,它可以在战场(肿瘤部位)见到敌人(肿瘤细胞)后“叛变”,也可以重新被激活来杀肿瘤细胞 。淋巴器官中的抗原呈递细胞(APC)相当于军队里的司令部指挥,选择和派遣肿瘤特异性T细胞到肿瘤部位去杀肿瘤细胞 。简单讲,CTLA-4主要作用在淋巴器官中的司令部,使所有T细胞激活,而PD-1和PD-L1主要作用于周围肿瘤部位,使肿瘤特异性T细胞激活来杀肿瘤细胞 。
相比之下,PD-1、PD-L1的临床反应比较快,CTLA-4则比较慢 。这也可以部分解释为什么这两者合用效果会更好些,但是合用的副作用也更严重,目前已临床应用于黑色素瘤、肺癌、肾癌等 。
宋文儒认为,虽然大家肯定感觉CTLA-4不如PD-1靶点好,目前只适用于黑色素瘤,但是抗CTLA-4疗法为肿瘤免疫治疗带来了非常重要的一课 。在肿瘤免疫新药的开发中,包含了两个重要因素,一是Science(科学),一是Art(艺术) 。前者包括科学发现如CTLA-4、PD-1等重要分子,这得益于科学研究的进展,非常关键 。后者则体现在临床试验的设计,比如临床疗效评价的改进等 。从CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体获批的故事中可以看到,对两者的合理把握,正是伴随着人类对疾病和科学认识的不断深入 。
4肿瘤免疫证处于一个微妙的时机:The End of Beginning
早在一个多世纪前,美国骨科医生威廉?科利(William Coley)用酿脓链球菌感染癌症患者的肿瘤组织,被认为是肿瘤免疫治疗理念的雏形 。后来化疗、放疗等疗法的相继出现,免疫治疗由于疗效不稳定,渐渐淡出了人们的视野 。如今,肿瘤免疫治疗又火热起来,被看作是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后抗肿瘤的又一大方法 。
肿瘤免疫治疗为何能走出低潮?Jaffee认为,这是由于科学家花费了20-30年的时间在基础领域的耕耘,才让我们实现用抗体改变信号的方法,激活T细胞 。Hwu也认为,肿瘤免疫治疗最早成功的是白介素2(IL-2),这是一种可以刺激T细胞的蛋白质 。虽然用它来治疗肿瘤病人不是非常有效,而且带有毒性,大概只对5%的病人起作用,但这部分人治愈了,这为他们今后努力的方向提供了线索 。而陈列平则表示,当他开始从事这方面研究时,肿瘤免疫治疗是个相对冷门的领域,“那时候我们可以静下心来,做好基础工作,搞清楚这个分子通路正常的生理学功能 。”
时下抗PD疗法俨然成了抗癌药物的“明星”靶点 。“我听说现在中国正在进行的临床试验就有20多个 。假设你是在一名中国医生,有20种不同的PD-1抗体,同时面对着这么多种肿瘤,怎么决定用哪一种?”对话环节主持人、北京生命科学研究所所长王晓东抛出了一个难题 。
Hwu笑称,他会用最便宜的那种,现在全球的疾病负担还很重,找到每个人都能用得上的有效药物非常重要 。他相信,随着中国获批药物的数量增多,涌入市场,药价会随之降低,患者也会因此获益 。而董晨希望则能够有更多的研究,政府除了对本土研究的支持,也能开放市场,使其他国家的药企可以投入到中国疾病研究中来 。
“我们现在有了一个很好的开头 。虽然我们知道了很多东西,但还有很多未知,等待我们去探讨 。”陈列平认为,肿瘤免疫治疗正处于一个很微妙的时机,他称之为“the end of beginning” 。
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